Позитивні й негативні наслідки апоптозу в медичній практиці

Смерть біологічної клітини як природний запрограмований процес, не пов’язаний із патологією, уперше був описаний майже півстоліття тому, а термін «апоптоз» запропонували Y. Kerr і співавт. [1]. Прийнято вважати, що основним призначенням апоптозу як фізіологічного процесу є підтримка постійної кількості клітинних елементів в органах і тканинах організму та видалення клітин, що вже пройшли свій життєвий цикл [2, 3].

На відміну від клітинної загибелі, викликаної патологічною ситуацією, процеси апоптозу відбуваються в ядрі та цитоплазмі при збереженні цілісності клітинної оболонки. Апоптотичні клітини виглядають як округлі або овальні скупчення інтенсивно еозинофільної цитоплазми зі щільними фрагментами ядерного хроматину. Зморщування клітини та формування апоптотичних тілець, що фагоцитуються, розпадаються або виходять у просвіт органа, відбувається швидко і тільки у випадках значної вираженості процесу виявляється на гістологічних препаратах. На відміну від некрозу апоптоз ніколи не супроводжується запальною реакцією і має ряд біохімічних та морфологічних відмінностей (табл. 1).

Найбільш чітко морфологічні ознаки виявляються при електронній мікроскопії. Послідовність ультраструктурних змін для клітини, що піддається апоптозу, наведена на рис. 1.

У медичній практиці важливо враховувати те, що апоптоз бере участь у таких фізіологічних і патологічних процесах:

1. Запрограмованому руйнуванні клітин під час ембріогенезу (включаючи імплантацію, органогенез).

2. Патологічній атрофії гормонзалежних органів, наприклад, атрофії передміхурової залози після кастрації й виснаженні лімфоцитів у тимусі при терапії глюкокортикоїдами.

3. Загибелі окремих клітин у пухлинах, в основному при їх регресії, але також і в активно зростаючій пухлині.

4. Загибелі клітин імунної системи, як В-, так і Т-лімфоцитів, після виснаження запасів цитокінів, а також загибелі аутореактивних Т-клітин при розвитку в тимусі.

5. Загибелі клітин при дії різних пошкоджуючих факторів, що здатні викликати некроз, але діють у невеликих дозах, наприклад при дії високої температури, іонізуючого випромінювання, протипухлинних препаратів.

6. Видаленні деяких клітин при проліферації клітинної популяції.

7. Патологічної атрофії паренхіматозних органів після обтурації вивідних протоків, що спостерігається в підшлунковій і слинній залозах, нирках.

8. Загибелі клітин, викликаних дією цитотоксичних Т-клітин, наприклад, при відторгненні трансплантата й хворобі «трансплантат проти хазяїна».

9. Ушкодженні клітин при деяких вірусних захворюваннях, наприклад при вірусному гепатиті, коли фрагменти апоптотичних клітин виявляються в печінці як тільця Каунсильмана.

Апоптоз може регулюватися дією багатьох автономних механізмів і зовнішніх факторів, що призводять до ушкодження ДНК. При невідновному ушкодженні ДНК шляхом апоптозу відбувається елімінація потенційно небезпечних для організму клітин. У даному процесі велику роль відіграє ген супресії пухлин р53 [3, 5]. До активації апоптозу також призводять вірусні інфекції, порушення регуляції клітинного росту, ушкодження клітини й втрата контакту з навколишньою або основною речовиною тканини. Апоптоз — це захист організму від персистенції ушкоджених клітин, що можуть виявитися потенційно небезпечними для багатоклітинного організму. При стимуляції тканини мітогеном її клітини переходять у стан підвищеної мітотичної активності, що обов’язково супроводжується деякою активацією апоптозу. Доля дочірніх клітин (чи виживуть вони, чи піддадуться апоптозу) залежить від співвідношення активаторів та інгібіторів апоптозу:

— інгібітори включають фактори росту, клітинний матрикс, статеві стероїди, деякі вірусні білки;

— активатори включають недолік факторів росту, втрату зв’язку з матриксом, глюкокортикоїди, деякі віруси, вільні радикали, що іонізують радіацію.

При впливі активаторів або відсутності інгібіторів відбувається активація ендогенних протеаз та ендонуклеаз. Це призводить до руйнування цитоскелету, фрагментації ДНК і порушення функціонування мітохондрій. Клітина зморщується, але її мембрана залишається інтактною, однак ушкодження призводять до активації фагоцитозу. Загиблі клітини розпадаються на невеликі, оточені мембраною фрагменти, що позначаються як апоптотичні тільця. Запальна реакція на апоптотичні клітини не виникає. Більшість факторів, що викликають некроз клітин, у малих дозах здатні також ініціювати апоптоз. Це оксиданти, протипухлинні препарати, токсини, тобто цитотоксичні агенти [4, 6]. Доведено, що в імунних процесах, що відбуваються як у нормальних, так і в патологічно змінених тканинах, активну участь беруть антиген із сімейства факторів некрозу Fas /Apo-1/CD95 і його ліганд FasL. Fas утримується в багатьох типах клітин, тоді як FasL експресується в основному активованими Т-лімфоцитами, будучи гомологом одного з найважливіших ефекторних цитокінів — фактора некрозу пухлин (ФНП). FasL діє через свій рецептор Fas/Apo-1/CD95, викликаючи апоптоз у клітинах-мішенях. Ліганд FasL експресується в багатьох імунологічно активних тканинах, а також у деяких злоякісних пухлинах [3]. Антиген Fas і його ліганд FasL іноді поєднуються в одну систему Fas-FasL, у якій Fas виступає в ролі рецептора, а FasL стимулює апоптоз після зв’язування з Fas. ФНП також є індуктором апоптозу і сприймається рецепторами, що за структурою нагадують Fas. Цитоплазматичний фрагмент Fas і ФНП-рецепторів (ФНП-RI) містить домен смерті, що транслює апоптозний сигнал (FasL, ФНП) на внутрішньоклітинний апарат апоптозу [5, 7]. Загибель клітини може наступити внаслідок дії таких онкогенів, як bcl-2 (антиапоптозний ген), що за певних умов здатний викликати як клітинну проліферацію, так і клітинну смерть. Наприклад, експресія bcl-2 може підвищувати резистентність пухлинних клітин до дії фізичних факторів і хімічних речовин, у нормі індукуючих апоптоз. Ліки, спрямовані на дезактивацію функції bcl-2, будуть у такий спосіб підвищувати чутливість пухлинних клітин до терапевтичного впливу, знову повертаючи їх здатність до апоптозу [5, 6].

Вивчення факторів, що регулюють апоптоз, має важливе значення в діагностиці й розробці лікарських препаратів, що посилюють загибель клітин. Автоімунні захворювання можуть відображати порушення в індукції апоптозу лімфоїдних клітин, здатних реагувати із власними антигенами, що спостерігаються у вигляді порушення Fas-рецепторів на клітинній поверхні лімфоцитів і призводять до активації апоптозу. Деякі віруси (наприклад, вірус Епштейна — Барр) підвищують свою виживаність шляхом інгібування апоптозу інфікованих клітин. Останнім часом ряд авторів відзначають, що зміна апоптотичного процесу є основою ВІЛ-інфікування й розвитку СНІДу, атеросклерозу, полікістозу нирок, серцево-судинної патології, проліферації пухлинних клітин [6–9]. Відомо понад десять вірусних генів, які кодують фактори, що підсилюють апоптозний процес (аденовіруси, герпесвіруси, вірус грипу, вірус гепатиту В та ін.). У ряді випадків вірусіндукований апоптоз корелює з посиленням експресії р53. Такій загибелі клітин удається запобігти за допомогою продукту протоонкогену bcl-2, що підсилює клітинну проліферацію [5].

Останнім часом у патогенезі ішемічного інсульту та його наслідків також велике значення надається імунним механізмам [10, 11]. Доведено їх активну участь у розвитку автоімунної агресії, апоптозу, локальної запальної реакції за участю цитокінів [12]. Отримано дані, що показують зв’язок ступеня порушень в імунній системі з тяжкістю інсульту, ступенем відновлення порушених функцій і результатом захворювання [13–15]. Крім того, у роботах С.Г. Бодієнкова, В.В. Долгих [16, 17] встановлені порушення імунологічної реактивності організму, що можуть відігравати певну роль у розвитку артеріальної гіпертензії (АГ) і впливати на її перебіг. Доведено зв’язок підвищеного рівня артеріального тиску і вираженої імуносупресії, що повинно враховуватися при виборі індивідуальної та оптимальної тактики лікування. Крім того, результати проведених досліджень свідчать про наявність генетичних маркерів, що визначають ризик розвитку АГ у цілому, а також їх зв’язок із різними формами прояву патології. Отримані дані мають важливе значення у вирішенні сьогодні найбільш актуальної проблеми — виявлення і формування груп серцево-судинного ризику [17].

Висновок

Розглянутий процес інструктивного апоптозу являє собою незамінний інструмент, що дозволяє організму спрямовувати та контролювати роботу імунної системи. Концепція позитивних і негативних наслідків активації імунокомпетентних клітин при імунодефіцитних й автоімунних захворюваннях полягає в тому, що надмірна активація імунокомпетентних клітин при імунодефіцитних станах закінчується загибеллю клітин (негативна активація, апоптоз); при автоімунних захворюваннях активація призводить до накопичення аутореактивних клонів (позитивна активація, відсутність апоптозу). З огляду на те, що апоптоз є одним з основних механізмів, що викликають загибель патологічних клітин, а також те, що його модуляція може впливати на результат лікування різних захворювань, стратегічним завданням сучасної медицини є пошук шляхів розвитку механізмів стимуляції апоптозу.


Источник: “http://www.mif-ua.com/archive/article/5528”

ТОП новости

Вход

Меню пользователя